1929~1935年，Henrik Dam发现了一系列由于缺乏凝血维生素导致的新生儿出血性疾病，后被确认为是维生素K缺乏。维生素K缺乏是最常见的凝血因子缺乏性疾病，临床主要以获得性凝血因子缺乏症为主，也有常染色隐性遗传病的报道。维生素K缺乏既可导致凝血物质缺乏，如因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ；也同样作为辅因子影响抗凝蛋白蛋白C、蛋白S和蛋白Z的γ-基谷氨酸残基的形成。因此，临床多见维生素K缺乏导致的出血性凝血功能障碍，也可以导致静脉血栓形成。
病例分享：
患者女，74岁，卵巢癌伴多发转移，患者一般情况差，存在下肢静脉血栓，无抗肿瘤治疗指征，抗凝、镇痛、止吐治疗，1天前患者恶心、呕吐加重，无发热、寒战，纳差、乏力，间断腹痛，芬太尼4.2mg外用治疗，效果可。为求进一步诊治住院。自患病以来，进食量少，睡眠可，小便可，大便困难，体重较前下降10kg。
常规检查结果：血生化、血常规结果未见明显异常，凝血功能检查：PT >120S↑,INR >15↑,APTT 94.70S↑,TT 18.90S, FIB 2.52g/L，D-D 1.60mg/L↑。
病例诊断思路：
正常人由于维生素K的来源丰富，一般不会发生维生素K的缺乏。但在严重不思饮食、严格限制脂肪类食物或伴有严重感染的患者，可因摄入不足而导致维生素K相对缺乏。在胆石症和胆道肿瘤所致的阻塞性黄痘，或在胆道手术后引流或胆道痿时，由于肠道胆盐缺乏，可影响维生素K吸收。在肠痿、慢性胰腺炎、广泛小肠切除、慢性肠炎和慢性腹泻等导致肠道吸收不良时，也会导致维生素K的吸收障碍。长期服用润滑剂可致脂溶性维生素K吸收减少；长期服用广谱抗生素(如头孢派酮钠舒巴坦钠、磺胺类药物等)可以抑制或杀灭肠道正常菌群，导致细菌不能合成足量的维生素K。维生素K缺乏的诊断并不能依赖临床出现出血表现来证实，主要结合病史和实验室检查进行诊断。实验室检查的筛选还是以PT和APTT的延长为主，但维生素K依赖性凝血因子的活性需下降到正常人30%～35%以下才有可能出现PT和APTT的延长。要确诊维生素K缺乏，可直接检测血浆维生素K浓度。血浆因子Ⅱ、VII、IX、X浓度同时下降也提示维生素K缺乏。
该病例一般情况差，恶心、呕吐严重，住院后一直使用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗炎治疗，患者2022-10-05口腔出血不止，恶心、呕吐进行性加重。同时该患者PT和APTT延长，切以PT延长为主，符合维生素K缺乏实验室表现，所以维生素K缺乏可能性大。患者2022-10-05补充维生素K1治疗，并输注血浆补充凝血因子，2022-10-07复查凝血PT 12.80S,INR 1.10,APTT 29.50S,结果均快速恢复正常，出血停止。
病例总结讨论：
该病例两月前喝山楂酒后出现腹痛，呈阵发性疼痛，全腹部CT发现肝占位性病变、腹腔继发恶性肿瘤、卵巢继发恶性肿瘤，同时该患者存在下肢静脉血栓。肿瘤相关静脉血栓栓塞症是肿瘤患者在疾病进程中的常见并发症和第二大死亡原因［1-2］ 。在肿瘤相关静脉血栓栓塞症患者中， 复发和抗凝后出血的风险明显高于非肿瘤患者，VTE复发风险约为非肿瘤人群的3倍，严重出血是非肿瘤人群 的2～6倍［3-5］ 。肿瘤患者既要积极预防性抗凝避免合并VTE后死亡率增加，又要合理预防性抗凝避免严重的出血风险，早期识别高危人群，完善风险评估体系显得尤为重要。
该病例一般情况差，已经发生下肢静脉血栓，并进行皮下注射低分子肝素钙抗凝治疗。肿瘤的部位、分期与出血事件相关，消化道恶性肿瘤如结肠、直肠、胰腺和胆管癌、乳腺癌和淋巴瘤患者最常发生出血；活动期癌症的患者有高风险的抗凝相关性出血［3，5］ 。Prandoni 等［5］认为抗凝强度以外的因素，如血小板减少和肿瘤侵犯器官或血管，也是出血增加的原因。研究发现，尽管低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）在减少VTE复发方面优于华法林，但出血事件发生率并无明显差异［6］。对于进行抗凝治疗的肿瘤相关静脉血栓栓塞症患者，抗凝相关的出血和抗凝后的血栓栓塞复发很常见，针对并发症的复发因素开展进一步的探索尤为重要。
肿瘤患者由于多种原因不能进食，加之合并感染要使用抗生素和肠外营养支持治疗，肠外营养支持常常只注意糖水化合物 、氨基酸和脂肪基本配制 ，忽视维生素和微量元素配制。一般水溶维生素缺乏2周、脂溶性维生素缺乏4周、微量元素缺乏3个月就可能产生相 应缺乏临床表现[7]。因为肿瘤患者常常因患病到了终末期，病情复杂，出血可能与血小板减少、血液系统其他疾病、创伤等有关，往往容易忽视维生素K缺乏引起出血，有的患者甚至死于维生素K缺乏导致的出血。国内外主要报道婴幼儿维生素K缺乏引起出血[8]，很少有肿瘤患者维生素K缺乏引起出血的报道。本例患者抗生素头孢派酮钠舒巴坦钠使用9d，2月前发病以来恶心、呕吐严重，缺乏维生素K，结果导致凝血功能紊乱，发生出血，后经给予维生素K治疗，2d后凝血功能恢复，出血停止。经验教训：维生素K依赖性凝血因子缺乏多为获得性疾病，故需在明确并控制导致维生素K缺乏的病因的基础上，联合补充维生素K。针对已经发生出血的患者，应积极进行凝血因子替代治疗。
综上所述，在患者发生出凝血功能紊乱时，我们应该结合患者临床资料及其他检验结果，分析出血原因并及时与临床沟通，第一时间给予有效提示。这当然也要求我们检验人员不断学习，掌握与检验相关的临床知识，更好的服务于临床。同时也锻炼了自己临床思维，体现了检验人员的价值。
参考文献
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